|
||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
|
||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
Нейробластома — это злокачественная опухоль, которую впервые описал в 1865 году Вирхов и назвал ее «глиомой». В 1910 году Wright доказал, что развивается она из эмбриональных нейробластов симпатической нервной системы и дал ей настоящее название. Это наиболее частая экстракраниальная солидная бластома, встречающаяся у детей, и составляет 14% всех новообразований детского возраста (Л. А. Дурнов с соавт., 1986; Putnam et al ., 1983 и др). Несмотря на определенные успехи в лечении детей с этим заболеванием, все еще имеется много проблем, особенно при наличии отдаленных метастазов у детей старше 1 года. Последние, уже при установлении первичного диагноза, встречаются в 70% случаев. Thomas et al. (1984) отметили, что из 119 больных, поступивших в клинику, только 32 (26,8%) имели первую или вторую стадии заболевания. И все же, повышение знаний о биологической природе заболевания, появление новых методов диагностики и разработка эффективной мультимодальной терапии позволяют надеяться на дальнейший прогресс в терапии нейробластом. ЭпидемиологияЕжегодно нейробластомой заболевают 6—8 детей на миллион детского населения до 15 лет (средний возраст — 2 года). Это наиболее частая злокачественная опухоль раннего детства, иногда выявляется при рождении и может увязываться с врожденными дефектами ( Miller et al ., 1968). Большинство опухолей локализуется в забрюшинном пространстве, преимущественно в надпочечниках, реже — в средостении и на шее. По сводным данным 7 сообщений (рис. 43), объединяющих 1310 больных, нейробластомы выявлены в надпочечнике у 32% детей, в паравертебральном забрюшинном пространстве — у 28%, в заднем средостении — у 15%, в зоне таза — у 5,6% и на шее — у 2%. Число неустановленных зон первичного развития опухоли было в 17% случаев. Нейробластома имеет тенденцию к метастазированию в определенные зоны, такие как кости, костный мозг, лимфатические узлы. Редко отсевы опухоли встречаются в коже и печени; как исключение, поражается головной мозг. Нейробластомы раннего детского возраста обладают удивительной способностью, а именно, способностью к спонтанному созреванию в ганглионеврому ( Everson . Cole , 1966). Интересно, что Нейробластома нередко случайно, при микроскопическом исследовании обнаруживается у маленьких детей, погибших от неопухолевых заболеваний. Это говорит о том, что ряд этих бластом протекает бессимптомно и спонтанно регрессирует ( Beckwith , Perrin , 1963). Заслуживает внимания исследование клинико-генетических аспектов нейробластом. В литературе описаны случаи возникновения множественных нейробластом различной локализации у двух братьев ( Robertson , Lee , 1975). Была сделана попытка объяснить семейные случаи нейробластом, медуллобластом и глиом с точки зрения гипотезы о двух мутациях. Предполагается, что в некоторых случаях, одна мутация наследуется, а вторая появляется в соматической клетке; в других случаях обе мутации происходят в одной соматической клетке ( Knudson , Meadows , 1977). Исследователи, активно работающие в области эпидемиологии опухолей у детей, сообщают, что увеличенный риск заболевания раком коррелирует с врожденными уродствами и врожденной имму-нологической недостаточностью. Так , Edmonsen et al. (1968) приводят данные литературы о 26 наблюдениях нейробластом с различными дефектами развития, а также собственное наблюдение над 6-месячным мальчиком, у которого при синдактилии были аномалии ребер и нейробластома. Клиническое течениеПервоначальные симптомы нейробластомы не имеют специфичности и могут имитировать различные педиатрические заболевания. Это объясняется, во-первых, возможностью поражения опухолью и метастазами нескольких зон организма ребенка, а также метаболическими нарушениями, обусловленными ростом этих опухолевых очагов. Растущая инфильтрирующая опухоль, располагающаяся на шее, в грудной клетке, брюшной и тазовых полостях, может, прорастая и сдавливая окружающие ее структуры, давать соответствующий симптомокомплекс. При локализации в области головы и шеи первыми симптомами могут быть появление пальпируемых опухолевых узлов и развитие синдрома Горнера. Развиваясь в грудной клетке, она может стать причиной нарушения дыхания, дисфагии, сдавления вен. Первым сигналом наличия опухоли в брюшной полости может быть наличие в ней пальпируемых опухолевых масс, в то время как новообразования таза могут проявляться нарушением акта дефекации и мочеиспускания. Нейробластомы, прорастающие через межвертебральные отверстия со сдавлением спинного мозга (опухоли в виде «гантели»), вызывают характерные неврологические симптомы, к которым можно отнести такие, как вялый паралич конечностей и/или нарушение мочеиспускания с напряженным мочевым пузырем. Клинические симптомы, обусловленные метастазами также весьма многообразны. У новорожденных первым признаком развития метастазов является быстрое увеличение печени, иногда сопровождающееся образованием на коже узлов голубоватого цвета и поражением костного мозга. У детей более старшего возраста развитие метастазов может вызвать боли в костях и увеличение лимфатических узлов. Иногда заболевание имеет признаки, характерные для лейкемии, т. е. у детей развиваются анемия и кровоизлияния на слизистых оболочках и коже, что обуславливается панцитопенией, вызванной поражением костного мозга клетками нейробластомы. Метаболические изменения, развивающиеся в результате роста опухоли, ведут к появлению ряда общих симптомов. Так, в результате повышения уровня катехоламинов и, иногда, вазоактивных интестинальных пептидов ( VIP ) у детей могут появляться приступы потливости и бледности кожных покровов, сопровождающиеся жидким стулом и гипертензией. Эти симптомы могут проявляться независимо от локализации бластомы, и их интенсивность снижается при успешном лечении больного. ДиагностикаВажным тестом в диагностике и дифференциальной диагностике нейробластом является определение суточной экскреции с мочой катехоламинов, их предшественников и метаболитов (ванилминдальной и гомованилиновой кислот). У детей с нейробластомой, в отличие от других опухолей, наблюдается резкое повышение экскреции указанных веществ почти в 85% случаев. Кроме того, в крови или моче больного определяются и другие опухолевые маркеры: нейроно-специфическая энолаза, ферритин и ганглиосайды. Их определение является не только ценным диагностическим тестом, но и может помочь в объективизации данных и динамике опухолевого процесса после лечения. Катехоламины. В 1959 годы впервые было показано, что у детей с ганглионейромой повышается уровень содержания ванилилминдальной кислоты. В настоящее время известно, что клетки нейробластомы секретируют в большом количестве катехоламины в дополнение к метаболитам. Помимо повышения абсолютных величин содержания в моче катехоламинов, наблюдается преимущественное увеличение экскреции «незрелых» фракций — дофамина и ДОФА. Соответственно, значительно возрастает экскреция метаболитов катехоламиновой ванилилминдальной и гомованилиновой кислот. Хорошее понимание синтеза и метаболизма катехоламинов имеет большое значение для клинических целей, как при установлении диагноза, так и в ходе лечения больного и последующего наблюдения за ним. В последние 20 лет определение уровня в моче ванилилминдальной и гомованилиновой кислот стало рутинным методом для указанных целей. Однако некоторые вопросы, касающиеся значимости этого теста еще продолжают обсуждаться. Так, например, некоторые исследователи предлагают использование определения катехоламинов с целью «массового» скрининга ( Sawada et al ., 1973). В Японии обследовали более полумиллиона младенцев. В результате было выявлено 25 детей с бессимптомно текущей нейробластомой. 92% из них наблюдается длительные сроки без рецидива заболевания ( Woods , Tuchman , 1987). В США и Европе также наметилась тенденция к проведению аналогичной программы. Однако имеются и определенные недостатки этого метода, связанные с тем, что благодаря скринингу, определяются также дети с новообразованиями, которые могли бы спонтанно регрессировать ( Nischi et al ., 1987). Спорным остается вопрос о прогностическом значении уровней ванилилминдальной и гомованилиновой кислот у детей с нейробластомой. В ранних сообщениях указывалось, что высокий их Уровень обязательно ассоциируется с плохим прогнозом, в то время как в более поздних работах не было найдено значимой связи с прогнозом ( Siegel et al -, 1980; Ninane et al ., 1986). В одном из последних сообщений Gahr , Hunneman (1987) исследовали уровни содержания катехоламиновых метаболитов в плазме и моче у 84 детей с первичной нейробластомой и у 15 — с рецидивом. Ими было показано, что определение их содержания в плазме может успешно использоваться при длительном наблюдении за детьми после лечения. Подчеркивается, что у некоторых детей при нормальном содержании катехоламинов в моче наблюдался повышенный уровень их в плазме. Нейроно-специфическая энолаза. Энолаза — это гликолитический энзим, который в виде двух форм содержится в тканях головного мозга и нейроэндокринных тканях. Оба вида энолаз, обозначенные аа и уу, являются биологически и иммунологически самостоятельными субъединицами. Гамма-энолаза находится в нейронах и поэтому называется нейроно-специфической энолазой ( NSE ). У детей с нейробластомой наблюдаются высокие уровни содержания NSE в сыворотке, крови, но такие же показатели встречаются и при других формах злокачественных новообразований, таких как нефробластома, саркома Юинга, лимфома, саркомы мягких тканей и острые лейкозы ( Cooper et al ., 1987). Поэтому, определение NSE при диагностике должно оцениваться с большой долей осторожности. Однако этот тест имеет определенное прогностическое значение. В частности, низкие уровни содержания NSE увязываются с хорошим прогнозом, а у детей с диссеминированной формой заболевания, т. е. прогностически неблагоприятной, отмечают высокие уровни содержания сывороточной NSE. Интересно, что у больных нейробластомой стадии IVS , имеющей хороший прогноз, обычно наблюдались более низкие уровни NSE по сравнению с детьми, имевшими IV стадию заболевания при равных размерах первичной опухоли. Это подтверждает мнение о том, что нейробластома стадии IVS имеет биологические характеристики, отличающиеся от аналогичной опухоли в других стадиях. Необходимо подчеркнуть, что нейроно-специфическая энолаза является недостаточно специфичным маркером нейробластомы. Ферритин. У детей с нейробластомой наблюдается повышение уровня ферритина, который снижается в процессе лечения и нормализуется в период ремиссии. Полагают, что повышение содержания ферритина в сыворотке крови происходит по следующим причинам: из-за повышения количества неиспользуемого железа, обусловленного анемией; из-за увеличения синтеза ферритина нейробластоматозными клетками с последующей секрецией в плазму (Наnn et al., 1986). Отмечается, что количество этого маркера почти не увеличивается у детей с нейробластомой I и II стадий, но оно заметно изменяется у больных с III и IV стадиями заболевания. Evans et al. (1987) выделили три группы больных, имевших различный прогноз течения заболевания: — хороший, при нормальном содержании ферритина в сыворотке и возрасте менее 2-х лет; в этой группе прожило 93% детей; — умеренный, при нормальном уровне ферритина и возрасте 2 года и старше; 2 года без признаков заболевания наблюдалось 58% больных; — плохой, при повышенном содержании ферритина; двухлетняя продолжительность жизни у этих детей была 19%. Ганглиосаиды. Ганглиосайды — это мембрано-связанные гликолипиды, присутствуют в плазме большинства больных нейробластомой. При наличии активно растущей опухоли концентрация дисиалоганглиосайда GD 2 возрастает в 50 раз по сравнению с нормальным уровнем. Отмечено, что при успешном лечении уровень этого маркера быстро снижается и вновь может увеличиться при появлении рецидива. Кроме того, было зарегистрировано, что количество циркулирующего GD2 не повышается у детей с ганглионейромой. Кроме клинического и лабораторного обследования ребенка, обязательно выполнение костно-мозговой пункции или трепанобиопсии грудины и крыла подвздошной кости. Полученные аспираты или биоптаты изучаются цитологически, иммунологически или с помощью проточной цитометрии. Отмечено, что при этом они должны быть получены не менее, чем из 4-х зон. Лучевые методы исследования являются одними из решающих в клинической диагностике. Ультразвуковое исследование должно всегда выполняться первым, при подозрении или наличии опухоли в брюшной или тазовой полостях. Повторная эхография, компьютерная томография проводятся перед решением вопроса о первичном или отсроченном оперативном вмешательстве. Данные, полученные при этом, помогают уточнить локализацию, распространенность опухоли и ее связь с интра- и экстраперитонеальными структурами тазовой и брюшной полостей, а также выявить наличие в ней мелких кальцинатов, которые не определяются обычной рентгенографией. Возможно также выполнение абдоминальной аортографии, нижней венокаваграфии, которые могут помочь в уточненной диагностике распространенности забрюшинных нейробластом. Заключительным этапом клинической диагностики заболевания является аспирационная биопсия с цитологическим, иммунологическим исследованием пунктата. Кроме того, аспираты могут быть изучены с помощью проточной цитометрии. При диагностике отдаленных метастазов нейробластомы необходимо, кроме костного мозга, тщательное обследование костей скелета, которые часто ими поражаются, особенно у детей в возрасте 2 года и старше. При стандартной рентгенографии, выполненной во время первичной диагностики, костные метастазы выявляются в 50— 60% случаев. Проведение радиоизотопного исследования с использованием радиоактивного технеция (99 mTc ) повышает этот показатель до 80%. В последние годы для диагностики нейробластом предложено проведение радиоизотопного исследования с применением метайодобензилгванидина (131- J - mJBG ), аналога гванетедина, меченного йодом-131. Скенирование, проведенное после введения этого препарата, позволяет выявить первичную остаточную и рецидивную опухоль, наличие метастатического поражения костного мозга, костей, лимфатических узлов и мягких тканей. В обзорном сообщении, содержащем данные о 550 больных нейробластомой было показано, что более чем 90% этих опухолей способны накапливать 131-J-MJBG ( Gelfand и Hoefenagel , 1988). При динамическом наблюдении за детьми после лечения необходимо уделять пристальное внимание поиску метастатического поражения костного мозга и костей, используя сцинтиграфию с метайодобензилгванидином, аспирационную и трепанобиопсию. Для этих целей используется также ЯМР-томография. Следует отметить, что за последние 10 лет, в связи с развитием ультразвуковой, компьютерной и ЯМР-томографии и радиоизотопной сцинтиграфии, значительно повысилась точность диагностики заболевания, определения его стадии и возможности эффективного наблюдения за детьми после лечения. Стадия нейробластомыВ литературе встречается довольно большое число систем стадирования нейробластомы. Из них до 1988 года наиболее популярными были классификация, предложенная в США группой по изучению рака у детей ( CCSG , Evans et al ., 1971); система TNM , разработанная Международным противораковым союзом ( INSS , 1987). В 1988 году была предложена модифицированная система стадирования нейробластомы, в которую были включены элементы обеих указанных классификаций ( INSS , Brodeur et al ., 1988) (табл. 27). TNM-классификация (1987) Стадия I T 1 — единичная опухоль размером 5 см и менее в наибольшем измерении. N 0 — нет признаков поражения лимфатических узлов. М0 — нет признаков отдаленных метастазов. Стадия II Т2 — единичная опухоль "более 5 см, но менее 10 см. N 0 — нет признаков поражения лимфатических узлов. М0 — нет признаков отдаленных метастазов. Таблица 27 Стадии нейробластомы у детей (Evans et al., 1971).
Стадия III Tl , T 2 — единичная опухоль размером 5 см и менее в наибольшем измерении; единичная опухоль более 5 см, но менее 10 см. N 1 — метастатическое поражение регионарных лимфатических узлов. М0 —нет признаков отдаленных метастазов. Т3 — единичная опухоль более 10 см. N — любое, нельзя определить, есть или нет поражения регионарных лимфатических узлов. МО — нет признаков отдаленных метастазов. Стадия IVA Tl, T2, ТЗ — единичная опухоль менее 5 см в диаметре; единичная опухоль более 5 см, но менее 10 см; единичная опухоль более 10 см. N — любое, нельзя определить, есть или нет поражения регионарных лимфатических узлов. Ml — есть отдаленные метастазы. Стадия IVB Т4 — множественные синхронные опухоли. N — любое, нельзя определить, есть или нет поражения регионарных лимфатических узлов. М — любое, нельзя оценить, есть или нет отдаленных метастазов (табл. 28).
Таблица 28 Международная классификация стадии нейробластомы ( Brouder et al ., 1988). Стадия Ее характеристика I Локализованная опухоль, находящаяся в области первоначального развития; новообразование полностью удалено с или без микроскопических признаков его остатков; макроскопически подтвержденное отсутствие поражения лимфатических узлов по обе стороны позвоночника IIA Односторонняя опухоль с удалением большей ее части; микроскопически — поражения лимфатических узлов нет с обеих сторон IIB Односторонняя опухоль, удаленная полностью или большая ее часть; микроскопически — имеется поражение односторонних лимфатических узлов III Опухоль распространяется на противоположную сторону с или без метастатического поражения регионарных лимфатических узлов; односторонняя опухоль с метастазами в противолежащих лимфатических узлах; срединная опухоль с метастазами в лимфатических узлах с обеих сторон IV Диссеминированная опухоль с метастазами в отдаленных лимфатических узлах, костях скелета, легких и других органах IVS Локализованная первичная опухоль, определяется в стадии I и II с метастазами в печень, кожу и/или костный мозг Необходимо отметить, что в настоящее время большинство исследователей придерживается последней классификации стадий нейробластомы ( Brouder et al ., 1988), полагая, что это будет способствовать корректному анализу результатов лечения детей с нейробластомой, проводимого в различных лечебных центрах. Патоморфологическая классификацияНеоплазмы развиваются из симпатических ганглиев. Различают три типа опухолей, отличающихся друг от друга степенью дифференциации. Ганглионеврома состоит из зрелых ганглионарных клеток и относится по своей природе к доброкачественным опухолям. Она часто обызвествляется. Kemshead et al. (1985) полагают, что все ганг-лионевромы — это зрелые нейробластомы. В литературе описаны случаи спонтанного или лечебного созревания нейробластомы до ганглионевромы ( Everson и Cole , 1966). Ганглионейробластома — это промежуточная форма неоплазмы, лежащая между ганглионевромой и нейробластомой. Зрелые ганглионарные клетки и недифференцированные нейробластомы встречаются в различных отделах опухоли в разных пропорциях. Нейробластома является недифференцированной формой неоплазмы состоящей из мелких круглых клеток с темно-пятнистыми ядрами. Часто могут встречаться розетки и характерные нейрофибрилы. В опухоли обнаруживаются геморрагии и участки кальцификации. Прогностичекие факторы Эти факторы получены в результате выявления достоверной связи между продолжительностью жизни больных после лечения с возрастом, стадией и биологическими параметрами опухоли. Используя многофакторный анализ, Evans et al . (1987) определили, что комбинация таких признаков, как возраст, стадия, уровень сывороточного ферритина и морфологического строения нейробластом, позволяет выделить три группы детей с различным прогнозом (табл. 29): — благоприятную, в которой более 80% больных живут более 2-х лет; — промежуточную; — неблагоприятную, в которой только около 20% детей наблюдаются 2 года. Таблица 29 Прогностические факторы, влияющие на течение нейробластомы.
Возраст при установлении заболевания является единственным важным прогностическим фактором. Так, у детей до 1 года течение заболевания всегда благоприятно. Далее, значимыми признаками, влияющими на прогноз, являются стадия и первичная локализация нейробластомы. Прогноз у больных со стадией I и IVS , определенной согласно международной классификации INSS , значительно более благоприятный по сравнению с детьми, имеющими другие стадии заболевания. Так, при I и IVS стадиях нейробластомы более 5 лет живут, соответственно, 90% и более 80% детей после лечения, в то время как при стадиях IIA и В, III и IV этот показатель равняется 70—80%, 40—70% и 60% — в возрасте до 1 года, 20% — в возрасте более 1 года и 10% — в возрасте 2 и более лет. При этом хотелось бы отметить, что 80% детей поступают в специализированную клинику на III—IV стадиях заболевания. Ретроперитонеальная и, в частности, нейробластома надпочечника имеет худший прогноз, а опухоль, локализующаяся в средостении — наилучший по сравнению с другими локализациями новообразования. Морфологические признаки дифференциации в первичной опухоли являются прогностически благоприятным фактором, так же как и бластомы гипердиплоидного типа. Принципы лечения больных нейробластомойНесмотря на то, что нейробластома интенсивно изучается клиницистами и экспериментаторами уже более 100 лет, лечение этого заболевания остается важной проблемой детской онкологии. Выбор стратегии лечения, по крайней мере, зависит от двух факторов: — прогностических признаков, выявленных у детей во время установления диагноза заболевания; — реакции опухоли на лечение. Отвечая на эти вопросы, химиотерапевт, хирург и радиолог могут определить рациональную тактику лечения ребенка с нейробластомой, которая должна быть интенсивной в случае наличия отрицательных прогностических признаков у больного, и менее агрессивной — при хорошем прогнозе. К сожалению, нейробластома до настоящего времени остается плохопредсказуемой опухолью. ХимиотерапияNinane (1990) приводит следующие схемы противоопухолевого лекарственного лечения детей с нейробластомой (табл. 30). При монохимиотерапии больных нейробластомой, проводившейся обычными дозами, значимо эффективными оказались 7 препаратов — винкристин, циклофосфамид, цис-платин, доксорубицин, вепезид ( VP -16), тенипозид ( VM -26) и мелфалан. Позднее была показана противоопухолевая активность ифосфамида и карбоплатина при нейробластоме. Таблица 30 Химиотерапия больных нейробластомой.
До 1980 года ряд химиотерапевтических режимов состоял из винкристина и циклофосфамида с или без адриамицина. Результаты лечения с использованием этих схем оказались разочаровывающими для детей старше 1 года с местнораспространенной опухолью, так как 2 года переживало только 10% детей. Добавление цис-платины, вепезида и тенипозида привело к повышению начального противоопухолевого эффекта, но мало сказалось на отдаленных результатах. В последние годы для повышения результатов химиотерапии были предложены высокодозные схемы лечения с пересадкой костного мозга ( Ninane , 1992). Некоторые результаты их использования приведены в табл. 31. Анализируя данные, приведенные в табл. 31 можно отметить следующее: 1. Использование высоких доз мелфалана в виде единственного Препарата позволяло получить результаты, по своему эффекту мало отличающиеся от результатов, которые наблюдались после интенсивной полихимиотерапии или комбинации ее с тотальным облучением. 2. Смертность из-за токсичности проводимого лечения была наименьшей в группе больных, которым проводилось только введение высоких доз мелфалана.
Таблица 31 Результаты высокодозной химиотерапии с пересадкой костного мозга детей с нейробластомами.
Необходимо отметить, что указанное лечение проводилось в виде консолидирующей терапии у детей с распространенными формами заболевания. Было показано, что больные с полной или значительной регрессией опухоли после начальной химиотерапии имели лучшие показатели 2 летней продолжительности жизни по сравнению с теми, у которых опухоль мало реагировала на начальное лечение. Интересные данные о многолетнем наблюдении за больными-с нейробластомой, подвергшимися интенсивной химиотерапии были представлены Philip et al .(1990) и Dini et al .(1990). Первые исследователи наблюдали, в среднем, 55 месяцев 62 больных нейробластомой в IV стадии, возраст которых был более 1 года. Дети всей группы получали интенсивную консолидирующую химиотерапию с пересадкой костного мозга. Два года без прогрессирования заболевания прожило 40% детей, 5 лет — 25% и 13% — 7 лет. Однако в группе больных с полной регрессией метастазов 2 и 7 лет прожило 37% детей. Dini et al. (1990) привели данные о 34 больных с IV стадией и рецидивами нейробластомы в возрасте более 1 года. После интенсивной консолидирующей химиотерапии с пересадкой костного мозга 4 года без прогрессирования заболевания прожило 29% больных. Оперативное лечениеОперативное лечение широко используется для радикального удаления ограниченной первичной опухоли. Кроме того, в последние годы оперативному вмешательству подвергаются больные с местнораспространенными или метастатическими нейробластомами. После начальной химиотерапии нередко возникает возможность радикального удаления первичной опухоли и метастазов вследствие их значительной регрессии. В ряде случаев прибегают и к повторным оперативным вмешательствам, если первичная операция оказалась нерадикальной, но затем опухоль уменьшилась после проведения дополнительной химиотерапии. Лучевая терапияВ настоящее время, в связи с прогрессивным развитием противоопухолевой лекарственной терапии, роль традиционного лучевого лечения больных нейробластомой уменьшилась. Это связано еще и с тем, что эта опухоль в основном поражает маленьких детей, облучение которых несет опасность отдаленных лучевых повреждений. Все же в некоторых клинических ситуациях имеются показания к ее применению. Во-первых, лучевое лечение может быть проведено при нерадикальном оперативном удалении первичной опухоли и малой эффективности химиотерапии, во-вторых, при наличии местнораспространенной неоперабельной первичной или метастатической опухоли, не реагирующей на современные курсы химиотерапии. Величина дозы излучения, прежде всего, зависит от возраста ребенка и величины остаточной опухоли. По мнению Tereb , Tent , при облучении ребенка до года адекватной дозой могут быть 10 Гр, подведенных в течение двух недель (по 1 Гр за фракцию). Jacobson (1984), поддерживая эту точку зрения, рекомендует дозу в 12 Гр за две недели. У детей более старшего возраста суммарная доза ионизирующего излучения на опухоль должна быть увеличена. Например, у детей от 1 до 2-х лет — до 15 Гр за две недели (по 1,5 Гр ежедневно 5 раз в неделю). В возрасте старше 3-х лет доза может достигать 30-45 Гр, подводимых разовой очаговой дозой от 1,5 до 2 Гр 5 раз в неделю (Jacobson, 1984; Scognamillo, 1987 и др .). Нередко после подведения указанных доз опухоль либо полностью регрессирует, либо значительно уменьшается в размерах. В последнем случае становится возможным оперативное удаление остатков нейробластомы. Симптоматический эффект может быть достигнут после однократного облучения в дозе 5 Гр, но в случаях относительно удовлетворительного состояния ребенка лучше использовать курс облучения с разовой дозой 3 Гр, подводимых за 5 фракций. При лучевом лечении необходимо захватывать всю опухоль или ее ложе с 2 см прилежащих тканей. Полагаем, что вопрос о применении лучевой терапии больных нейробластомой должен решаться в каждом случае индивидуально. При этом необходимо учитывать возможный непосредственный эффект на растущую опухоль. Например, даже при больших нерезектабельных опухолях бывает достаточно подвести дозу излучения в 10—15 Гр за 2—3 недели (1 Гр ежедневно), чтобы добиться эффекта за счет спонтанного их созревания. Методика мегавольтного облучения больных нейробластомой определяется прежде всего локализацией опухолевого процесса, размерами и распространенностью новообразования. Практически большинство нейробластом находится в брюшной и грудной полостях. Это диктует необходимость использования, в основном, двухпольного облучения — двух встречных противолежащих полей. При опухолях заднего средостения (рис. 44) с использованием фотонов или электронов в зону облучения необходимо включать всю опухолевую массу и грудные позвонки на всю их ширину, для предупреждения деформации позвоночника. По достижении верхнего предела лучевой толерантности спинного мозга, необходима его защита. При этом необходимо помнить, что толерантность его меняется с возрастом. Также необходима тщательная защита плечевых суставов. При нейробластомах в настоящее время облучения всей брюшной полости используется редко, так как у больных с III стадией заболевания обычно применяют агрессивную полихимиотерапию. При облучении тазовой области пристальное внимание уделяется защите тазобедренных суставов (рис. 45). У девочек необходимо, по возможности, выводить из зоны действия прямого пучка ионизирующего излучения яичники путем оперативного их перемещения. Последнее предохраняет ребенка от стерилизации и сохраняет его гормональную функцию (Gaetini et al., 1988). Рис. 44. Дозное распределение при двухпольном гамма-облучении нейробластомы заднего средостения (размер поля 10х10 см, РИО — 75 см). Рис. 45. Распределение дозы при двухпольном гамма-облучении таза (размеры фигурных полей 18х18 см, РИО — 75 см): а) распределение полей; б) схема расположения переднего поля. В последние годы для лечения детей с нейробластомой предлагается использовать внутреннее облучение с помощью метайодобензилгванидина ( mJBG ), меченого радиоактивным йодом-131, который избирательно накапливается в нейробластоме. Опубликованы первые результаты такого вида лучевой терапии. Было показано, что 50% больных с IV стадией заболевания с химиорезистентной формой опухоли положительно отреагировали на введение mJBG ( J -131) ( Ninane , 1992). Mastrangelo et al. (1989) привели данные о 10-месячном ребенке с нейробластомой III стадии, который жив без признаков болезни 18 месяцев после установления диагноза и лечился только с помощью внутреннего облучения.
Некоторые схемы лечения детей с нейробластомой в зависимости от стадии заболеванияСтадия I. Выполнение радикального оперативного удаления опухоли бывает достаточным для излечения больного. Тем не менее, эти дети нуждаются в динамическом наблюдении, так как возможны рецидивы заболевания или отдаленные метастазы. Стадия ПА. При этой стадии нейробластомы излечения больного, так же как и при I стадии, можно достичь с помощью оперативного удаления опухоли. Два исследования показали, что без признаков рецидива прошло 100% детей как получавших послеоперационное лечение, так и не получавших его ( Ninane et al ., 1982; Hayes et al ., 1983). Исключение составила «гантелеподобная» форма паравертебральной нейробластомы, при -которой необходимо проведение адекватного химиолучевого лечения. Стадия IIВ. При этой стадии заболевания лечение должно начинаться с химиотерапии с последующим оперативным вмешательством. Трудно однозначно сказать, есть ли необходимость ее применения у детей до 6 месяцев, так как течение заболевания в этом возрасте достоверно благоприятно. Стадия III (опухоль нерезектабельна) и стадия IV. Лечение детей с этими стадиями заболевания весьма трудная задача и решается, в основном, исходя из опыта конкретного специализированного отделения детской онкологии. Однако можно указать на два основных принципа к подходу терапии: 1. Необходима агрессивная тактика хирургического лечения при III стадии заболевания. 2. Дети с IV стадией в возрасте старше 1 года нуждаются в интенсивной высокодозной химиотерапии с пересадкой костного мозга. Стадия IVS . В основном, при этой стадии заболевания проводится химиотерапия (несколько курсов циклофосфамида и винкристина), до и после оперативного вмешательства, выполняемого для удаления первичной опухоли.
|
|